注射劑再評(píng)價(jià)之重點(diǎn)關(guān)注“不溶性微粒"檢查

藥品不良反應(yīng)是指合格的藥品在正常的用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，它不包括無意或故意的超劑量用藥引起的反應(yīng)以及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)。許多藥品不良反應(yīng)是在藥品質(zhì)量檢驗(yàn)合格的情況下發(fā)生的。

查閱資料發(fā)現(xiàn)，主管部門2020年至今因質(zhì)量問題召回產(chǎn)品大多是注射劑且主要是化學(xué)藥注射劑，召回原因中“‘不溶性微粒’不符合規(guī)定"出現(xiàn)的頻次越來越多。注射劑是所有劑型中質(zhì)量要求最高的，因?yàn)槌扇巳梭w微循環(huán)血管的直徑7μm~12μm，而兒童的毛細(xì)管可能僅僅1-2微米，僅能通過單個(gè)排列的血細(xì)胞，若注射劑中存在不溶性微粒，注射進(jìn)入人體后，可引起靜脈血管炎、血栓、變tai反應(yīng)、微循環(huán)障礙，不溶性微粒的存在還會(huì)引起熱原樣反應(yīng)、過敏反應(yīng)的發(fā)生。

“不溶性微粒"項(xiàng)目本身屬于《中國(guó)藥典》規(guī)定要檢測(cè)的內(nèi)容，不溶性微粒的檢測(cè)需要使用專用光阻法或者顯微計(jì)數(shù)法不溶性微粒儀，并且要配備特定的超凈臺(tái)或者潔凈工作室及經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)人員，一般的基層醫(yī)院不具備這些條件。往往是患者發(fā)生了不良反應(yīng)之后藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)檢查產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)才發(fā)現(xiàn)“不溶性微粒"項(xiàng)目的不達(dá)標(biāo)，然后主管部門才發(fā)公告召回產(chǎn)品，滯后性常常使得注射劑不溶性微粒導(dǎo)致的醫(yī)療糾紛屢見不鮮，直接危害患者的身體健康。

外源性不溶性微粒：從生產(chǎn)過程入手控制

不溶性微粒是指存在于注射劑、眼用液體制劑和無菌原料藥中，在規(guī)定條件下通過顯微鏡可以觀測(cè)到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長(zhǎng)度通常小于50μm，目視無法發(fā)現(xiàn)。根據(jù)2020年版《中國(guó)藥典》要求，注射劑、眼用液體制劑應(yīng)在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的條件下生產(chǎn)。

我國(guó)在注射劑產(chǎn)品檢驗(yàn)所有不合格項(xiàng)目中，不溶性微粒檢查項(xiàng)越來越受到重視。注射劑不溶性微粒的來源有兩個(gè)方面：一是來源于外源污染，如金屬屑、玻璃屑、纖毛和塊狀物等; 二是來源于內(nèi)源產(chǎn)生，如藥品中存在或產(chǎn)生的不溶物、析出的沉淀物和結(jié)晶等，這些形形色色的不溶物不僅直接關(guān)系到患者的用藥安全，也可間接反映出藥品是否嚴(yán)格按 GMP 的要求生產(chǎn)，產(chǎn)品的處方、工藝、藥包材的選擇是否合理，劑型的選擇是否得當(dāng)。

外源性的不溶性微粒一般為生產(chǎn)過程中引入和環(huán)境污染所致，主要為生產(chǎn)管理上沒有嚴(yán)格按質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程SMP、質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP 的要求管理和操作所致。例如，小容量注射劑一般采用的包裝為安瓿。安瓿的生產(chǎn)廠家在進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)周圍環(huán)境控制沒有達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，就會(huì)在生產(chǎn)安瓿的過程中將不溶性微粒引入。另外，如果安瓿的清洗過程中潔凈度不達(dá)標(biāo)，有些不溶性微粒會(huì)附著在瓶子的內(nèi)壁。這些都是導(dǎo)致小容量注射劑產(chǎn)生不溶性微粒的原因之一。

針對(duì)這種情況，應(yīng)當(dāng)在安瓿的生產(chǎn)過程中，對(duì)于生產(chǎn)車間的環(huán)境質(zhì)量要嚴(yán)格把關(guān)，同時(shí)，應(yīng)當(dāng)加大對(duì)于安瓿的抽查力度，對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行控制。防止因?yàn)榘b材料的不合格致使小容量注射劑產(chǎn)生不溶性微粒。

從表1可見，玻璃類抗生素瓶作為粉針劑的主要包裝材料，國(guó)際zhi名藥企的成品也可能產(chǎn)生玻璃屑。從生產(chǎn)工藝風(fēng)險(xiǎn)分析發(fā)現(xiàn)，抗生素瓶受溫越高，其膨脹量越大，也越容易引起碎瓶。即使有些抗生素瓶生產(chǎn)時(shí)沒發(fā)生碎瓶，但放置一段時(shí)間后仍可能析出玻璃屑。國(guó)內(nèi)部分制藥企業(yè)對(duì)抗生素瓶隧道式熱風(fēng)循環(huán)滅菌烘箱去熱原滅菌的工藝指標(biāo)還停留在傳統(tǒng)的“350℃、5min"水平，國(guó)內(nèi)部分制藥企業(yè)現(xiàn)設(shè)定為“320℃、5min"，歐美制藥企業(yè)的滅菌工藝指標(biāo)在“300℃"左右，通過延長(zhǎng)滅菌時(shí)間，可達(dá)到同等滅菌、去熱原的效果，從而避免因滅菌溫度過高帶來不溶性微粒增加的風(fēng)險(xiǎn)。

藥品生產(chǎn)管理越來越講究加強(qiáng)藥品醫(yī)療器械全生命周期管理的理念，注射劑的不溶性微粒風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別及控制需要遵循質(zhì)量源于設(shè)計(jì)原則、風(fēng)險(xiǎn)管理原則和GMP符合性原則，從質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的流程著手解決，才能使藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降低至一個(gè)可以接受的水平。

內(nèi)源性不溶性微粒：關(guān)注“不溶性微粒"檢查

內(nèi)源性通常是藥物結(jié)晶或沉淀物質(zhì)，這可能需要從產(chǎn)品的處方、工藝、劑型的選擇方面分析風(fēng)險(xiǎn)。

原輔料在外觀、性狀、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物等多個(gè)方面存在著較大差異，由于原輔料特性不同，注射劑工藝參數(shù)不同，就會(huì)導(dǎo)致某些注射劑生產(chǎn)中的藥液在滅菌、受熱后有白點(diǎn)、白塊等異物析出，從而產(chǎn)生不溶性微粒。如質(zhì)量較差的葡萄糖在配制溶液過濾后，管道內(nèi)壁會(huì)殘留乳白色物質(zhì)，藥液在燈檢過程中會(huì)被發(fā)現(xiàn)有白點(diǎn)、白塊等，從而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。

活性炭是輸液生產(chǎn)中吸附雜質(zhì)、熱原等不可缺shao的, 但是它其中含有微量金屬離子, 能使藥液氧化分解而增加輸液中的不溶性微粒。

在生產(chǎn)過程中，酸堿度對(duì)藥物的穩(wěn)定性有很重要的作用。不同的藥物所需的環(huán)境不同，酸堿度就不同，應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)的藥物的特點(diǎn)來制定生產(chǎn)環(huán)境的酸堿度。尤其是在生產(chǎn)一些中藥制劑時(shí)，中藥的某些成分與溶液的pH值有很大關(guān)系，一部分中藥成分會(huì)溶解于溶液當(dāng)中，產(chǎn)生沉淀。

2005版注射劑用“可見異物"檢查取代了原來的“澄明度"檢查，同時(shí)注射用無菌粉末也要求進(jìn)行“不溶性微粒"檢查。2020年版《中國(guó)藥典》要求靜脈用注射劑（溶液型注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液）及供靜脈注射用無菌原料藥中不溶性微粒的大小及數(shù)量。藥典要求的方法有光阻法和顯微計(jì)數(shù)法。

《中國(guó)藥典》對(duì)注射劑中微粒的控制僅限于粒徑大于等于10μm和25μm的微粒數(shù)有所限制，但對(duì)粒徑10μm的微粒則未作規(guī)定。粒徑為2μm～10μm的微粒則可能造成潛伏性的更大危害。

《中國(guó)藥典》對(duì)不溶性微粒檢查法的規(guī)定和敘述越來越翔實(shí)，越來越嚴(yán)格。特殊產(chǎn)品在新規(guī)之下應(yīng)該有新的限定與豁免，而不是籠統(tǒng)地“帶少量白點(diǎn)"即可逃過檢查。

以葡萄糖酸鈣注射液為例，作為特殊品種，雖然沒有進(jìn)入藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，但是在歷年應(yīng)質(zhì)量問題召回的產(chǎn)品名單中，可見個(gè)別廠家因“不溶性微粒"項(xiàng)目不符合規(guī)定導(dǎo)致寒顫、發(fā)熱癥狀不良反應(yīng)而面臨召回。

查詢國(guó)家及各省級(jí)藥品質(zhì)量公告情況發(fā)現(xiàn)，在國(guó)家層面組織的基本藥物全國(guó)抽驗(yàn)和省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門組織的監(jiān)督抽驗(yàn)中，葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)均有報(bào)道質(zhì)量不合格的情況，且自2012年以來抽驗(yàn)不合格的批次數(shù)量有上升趨勢(shì)。

葡萄糖酸鈣注射液的不良反應(yīng)主要和其溶解度有關(guān)。葡萄糖酸鈣為D-葡萄糖酸鈣鹽-水合物，因鈣離子所帶電荷較大，決定了其在沸水中易溶，在水中緩緩溶解,略溶于冷水(3g/100mL，20℃)。1份葡萄糖酸鈣wan全溶解需要5份沸水或30份冷水。葡萄糖酸鈣注射液中葡萄糖酸鈣的濃度是其在冷水中溶解度的3.3倍，10%小水針的葡萄糖酸鈣注射液很容易受溫度影響變成過飽和溶液，從而在儲(chǔ)存或生產(chǎn)過程中，非常容易析出白色結(jié)晶而檢測(cè)不合格，最終對(duì)用藥安全或產(chǎn)品穩(wěn)定產(chǎn)生嚴(yán)重影響。由此可見，葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)本身在處方的設(shè)計(jì)上就存在缺陷。

2010 年以來全國(guó)各地中標(biāo)的相關(guān)企業(yè)有中，部分企業(yè)明知產(chǎn)品存在質(zhì)量和安全風(fēng)險(xiǎn)，卻仍然繼續(xù)生產(chǎn)，有失妥當(dāng)。而葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g) 臨床上主要用于鈣缺乏，急性血鈣過低、堿中毒及甲狀旁腺功能低下所致的手足搐搦，過敏性疾患，鎂、氟中毒的解救，以及心臟復(fù)蘇時(shí)應(yīng)用（如高血鉀或低血鈣、或鈣通道阻滯引起的心功能異常的解救）。該品種為國(guó)家基本藥物目錄品種，并且僅有小容量溶液規(guī)格10ml:1g進(jìn)入目錄，屬礦物質(zhì)類藥。葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)在制備和貯存過程中析出不溶性微粒的問題，影響因素很多，有原輔料的純度、助溶劑的種類、溶液的pH值、空氣中的二氧化碳、配制及滅菌的溫度及時(shí)間、金屬離子等，其中貯存中的析出物是不可溶的。2015年版《中國(guó)藥典》中對(duì)于葡萄糖酸鈣注射液的檢查項(xiàng)目中未對(duì)“不溶性微粒"檢查有所豁免，那么葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)比較難在抽檢中檢查合格。

絕大多數(shù)小容量注射劑和粉針劑在使用時(shí)都需要復(fù)配或稀釋，而復(fù)配在操作環(huán)境、操作方法和配伍輸液等方面均與藥典對(duì)注射劑中不溶性微粒的檢測(cè)過程不同，是注射劑在使用過程中引入或形成不溶性微粒的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

此外，臨床應(yīng)用中，大容量靜脈用注射液常是與小容量注射劑配伍使用，藥典對(duì)配伍后的混合溶液的不溶性微粒限值并沒有做出明確限定。而這些注射劑（尤其是中藥靜脈注射劑）配伍后發(fā)生不溶性，微粒超標(biāo)的情況時(shí)往往就比較嚴(yán)重了。                                              

2017年5月，CFDA發(fā)布的關(guān)于征求《關(guān)于鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新實(shí)施藥品醫(yī)療器械全生命周期管理的相關(guān)政策》（征求意見稿）意見的公告（2017年第54號(hào)）提到，要完善藥品醫(yī)療器械不良反應(yīng)/事件報(bào)告制度，以及開展上市注射劑再評(píng)價(jià)。2017年10月1日，中共中yang辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號(hào)）提到，力爭(zhēng)在5至10年左右完成注射劑再評(píng)價(jià)。在注射劑再評(píng)價(jià)工作完成前，為保證安全用藥，有關(guān)部門可繼續(xù)適時(shí)發(fā)出風(fēng)險(xiǎn)警示，指導(dǎo)臨床謹(jǐn)慎用藥。

此外，在完善藥品醫(yī)療器械不良反應(yīng)/事件報(bào)告制度方面，將在由過去的醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告不良反應(yīng)/事件制度基礎(chǔ)上，改為藥品上市許可持有人為主體的不良反應(yīng)/事件報(bào)告制度。

藥品上市許可持有人將要承擔(dān)所生產(chǎn)的藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告的責(zé)任，并根據(jù)不良反應(yīng)/事件提出完善質(zhì)量控制措施，提出修改說明書及標(biāo)簽申請(qǐng)。

通過再評(píng)價(jià)的，享受化學(xué)仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的相關(guān)政策。預(yù)計(jì)常常被藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，實(shí)際檢測(cè)常常不達(dá)標(biāo)的注射劑很有可能將是shou批要求進(jìn)行再評(píng)價(jià)的產(chǎn)品。

鑒于注射劑的用藥渠道主要為醫(yī)療機(jī)構(gòu)，進(jìn)入再評(píng)價(jià)目錄的注射劑如果沒按期完成再評(píng)價(jià)，就只能退出市場(chǎng)。相較于沒過一致性評(píng)價(jià)的口服藥產(chǎn)品還可以在藥店渠道銷售而言，注射劑再評(píng)價(jià)對(duì)行業(yè)的洗牌效應(yīng)更大。

過去已批準(zhǔn)上市的注射劑的再評(píng)價(jià)工作，應(yīng)盡早結(jié)合批準(zhǔn)上市時(shí)的研究情況、上市后持續(xù)研究情況等綜合分析，開展產(chǎn)品成份、作用機(jī)理和臨床療效研究，評(píng)估其安全性、有效性和質(zhì)量可控性。生產(chǎn)企業(yè)也需要關(guān)注《中國(guó)藥典》對(duì)“不溶性微粒"的要求的提高，特別是成分復(fù)雜的中藥注射劑。

在上述工作基礎(chǔ)上，相關(guān)企業(yè)還應(yīng)建立從生產(chǎn)到使用全過程檢查責(zé)任，從流通管理、運(yùn)輸儲(chǔ)存、臨床實(shí)際應(yīng)用方面出發(fā)設(shè)計(jì)產(chǎn)品，進(jìn)一步提高注射劑控制和防范微粒進(jìn)入人體的措施和技術(shù)，從而保證患者使用產(chǎn)品時(shí)不會(huì)發(fā)生二次污染的風(fēng)險(xiǎn)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

胤煌科技對(duì)于不溶性微粒檢查有一整套完整的解決方案

不溶性微粒檢測(cè)（Sub-visible Particle / Particulate matter）可應(yīng)用于不同行業(yè)中，無論是醫(yī)藥行業(yè)如注射液，疫苗以及滴眼液等和部分醫(yī)療器械的開發(fā)和生產(chǎn)；或是半導(dǎo)體中CPM Sluury，石墨，晶圓和各種芯片的生產(chǎn)；或是納米材料以及食品飲料和化妝品等，都需要經(jīng)過不溶性微粒的檢測(cè)。隨著科學(xué)技術(shù)和生活水平的提高，各行業(yè)在對(duì)不溶性微粒進(jìn)行靈敏且準(zhǔn)確的監(jiān)測(cè)分析方面承受著越來越大的壓力和挑戰(zhàn)。胤煌科技不溶性微粒綜合解決方案，助您快速具備在不同領(lǐng)域內(nèi)不同介質(zhì)中的不溶性微粒檢測(cè)分析能力。

不溶性微粒檢測(cè)種類眾多且非常復(fù)雜，主要包括：

l  塵埃，玻璃屑，有機(jī)物，無機(jī)鹽

l  操作污染

l  原料污染

l  不同物質(zhì)間發(fā)生的物理或化學(xué)變化產(chǎn)生的凝結(jié)

針對(duì)不同領(lǐng)域內(nèi)客戶的不同需求，胤煌科技為您提供精準(zhǔn)化的三種平臺(tái)解決方案。針對(duì)注射乳劑，脂質(zhì)體，蛋白注射液等特殊試劑以及高黏度，易結(jié)晶，易產(chǎn)生氣泡和有色液體等。胤煌科技自主研發(fā)的YH-MIP-0103系列檢測(cè)儀搭載自有zhuan利技術(shù)的超景深功能助您快速準(zhǔn)確進(jìn)行樣品測(cè)試；同時(shí)YH-MIO-0205 Pro平臺(tái)在0103基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)了進(jìn)樣，過濾，干燥，結(jié)果等quan方位的自動(dòng)化升級(jí)，讓測(cè)試更方便快捷。同時(shí)針對(duì)醫(yī)藥領(lǐng)域的一般檢測(cè)，胤煌科技YH-LEIP-020系列搭載的光阻法檢測(cè)儀可為您wan全按照藥典要求進(jìn)行快速檢測(cè)，保證結(jié)果準(zhǔn)確性。

YH-MIP-0103系列 技術(shù)優(yōu)勢(shì)

YH-MIP-0205 Pro系列 技術(shù)優(yōu)勢(shì)

YH-LEIP-0201系列 技術(shù)優(yōu)勢(shì)

胤煌科技(YinHuang Technology)是一家專注于為醫(yī)藥、半導(dǎo)體及化工材料等行業(yè)提供檢測(cè)分析設(shè)備及技術(shù)服務(wù)的高科技公司，致力于為客戶提供全面、準(zhǔn)確的檢測(cè)分析和解決方案。主營(yíng)產(chǎn)品包括不溶性微粒分析儀，可見異物檢查分析儀，原液粒度及Zeta電位分析儀，CHDF高精度納米粒度儀，高分辨納米粒度儀，溶液顏色測(cè)定儀，澄清度測(cè)定儀等，公司自主研發(fā)的YH-MIP系列顯微計(jì)數(shù)法不溶性微粒儀、YH-FIPS系列流式動(dòng)態(tài)圖像法粒度儀，YH-FIPS系列微流成像顆粒分析儀已經(jīng)在生物醫(yī)藥、半導(dǎo)體及材料化工領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用.